癌症巨噬细胞再教育：新策略与研究进展

1. 引言

1.1 癌症与炎症的关系

1.1.1 炎症与癌症的关联

• 慢性炎症是某些类型癌症发展和进展的基本步骤。
• 炎症反应可能因长期或过度刺激而变得慢性，从而促进肿瘤的生长和转移。

1.1.2 肿瘤微环境（TME）的复杂性

• 肿瘤由多种浸润细胞组成，包括巨噬细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、粒细胞和肥大细胞。
• 这些细胞对来自微环境的信号作出反应，进而产生细胞因子、趋化因子、转录因子、受体和miRNA。

1.2 巨噬细胞在肿瘤中的作用

1.2.1 巨噬细胞的极化类型

• 巨噬细胞可以分化为M1经典活化或M2交替活化表型。
• M1巨噬细胞是促炎表型，产生促炎细胞因子和趋化因子。
• M2巨噬细胞是抗炎表型，产生抗炎细胞因子和趋化因子。

1.2.2 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

• TAMs主要表现出M2样表型和肿瘤生长许可活性。
• TAMs通过免疫抑制、组织重塑和新生血管来修复肿瘤组织。

1.3 癌症巨噬细胞再教育的意义

1.3.1 重新教育TAMs

• 将肿瘤允许性巨噬细胞再培养成抗肿瘤巨噬细胞是一个新的研究热点。
• 重新教育TAMs可能成为治疗癌症的有效策略。

2. 巨噬细胞的募集与作用

2.1 单核细胞/巨噬细胞向肿瘤的募集

2.1.1 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）

• CSF1/CSF1R轴驱动血液中循环的单核细胞和组织内巨噬细胞的产生和分化。
• CSF1在炎症过程、修复和组织稳态中发挥作用，但也可促进肿瘤中的M2样极化。

2.1.2 趋化因子在单核细胞/巨噬细胞募集中发挥作用

• CCL2/CCR2轴在胰腺肿瘤发生、食管癌发生、肝细胞癌和乳腺癌症中具有临床意义。
• CCL20、CXCL1、CXCL12和CCL5/RANTES等趋化因子也在单核细胞/巨噬细胞募集中发挥作用。

2.2 巨噬细胞与CAFs之间的串扰

2.2.1 CAFs使巨噬细胞极化为M2样表型

• CAFs通过CD200R和CD209M2标记物特异性增加，使M0幼稚和M1巨噬细胞极化为M2样表型。
• CAFs与化疗和放疗的耐药性有关，可能通过巨噬细胞极化为M2样TAMs来促进耐药性。

2.2.2 巨噬细胞与CSCs之间的串扰

• CSC的生长和增殖是通过分泌VEGF的TAM维持的，这调节了癌症中的巨噬细胞极化。
• CSC和TAM之间的串扰是双向的，CSC驱动TAM极化进入促肿瘤性HCC小生境。

2.3 巨噬细胞与单核细胞/巨噬细胞的串扰

2.3.1 M1/M2比值与肿瘤生长

• EMP1是指示肿瘤M1/M2比率的关键基因，与免疫浸润和免疫疗法疗效有关。
• 幼稚的巨噬细胞可以吸引单核细胞，如肺泡巨噬细胞（AM），进而通过增加CCL12的表达在转移前小生境的形成中发挥作用。

2.4 TAM和TME之间的串扰

2.4.1 CXCL9在抗肿瘤免疫中的作用

• CXCL9的表达模式升高与B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和单核细胞的浸润增加相关。
• CXCL9与磷蛋白1（SPP1或骨桥蛋白）一起用于颈鳞状细胞癌的预后临床肿瘤结果。

2.5 TAM和TC之间的串扰

2.5.1 肿瘤细胞来源的外泌体在巨噬细胞极化中的作用

• 来自癌症细胞的外泌体中的HMGB1诱导了M2样巨噬细胞极化，并促进了癌症的进展。
• A549衍生的外泌体通过过表达LncRNA HOXC-AS2诱导TAM的M2极化，并促进NSCLC肿瘤的进展。

3. TAM抗肿瘤表型再教育

3.1 重新教育TAMs的策略

3.1.1 TAM耗竭与TAM重编程

• TAM耗竭已被广泛使用，但对患者的益处有限或不持久。
• TAM重编程基于巨噬细胞可塑性，将M2促肿瘤表型转变为M1抗肿瘤和促炎表型。

3.1.2 分子靶标的选择

• 免疫检查点、lncRNA和miRNA、信号通路、受体、细胞外基质成分和细胞因子/趋化因子等分子节点可作为重新编程巨噬细胞的靶标。

3.2 重新教育TAMs的潜在靶点

3.2.1 免疫检查点

• PDL-1/PD-1、LncRNAs（如HOXC-AS2、NBR2）等免疫检查点分子可能成为重新教育TAMs的靶点。

3.2.2 miRNA

• miRNA-19a、miRNA-210-3p、miR-181b、miRNA-214、miRNA-21等miRNA分子可能参与巨噬细胞的极化过程。

3.2.3 信号通路

• JAK/STAT、TLR7/8、TREM1、TGF-βR1等信号通路可能参与巨噬细胞的极化过程。

3.2.4 细胞外基质成分

• SPON2、BMP2等细胞外基质成分可能参与巨噬细胞的极化过程。

3.2.5 细胞因子/趋化因子

• CSF-1/CSFR-1、CXCL12等细胞因子/趋化因子可能参与巨噬细胞的极化过程。

4. 结论

4.1 癌症巨噬细胞再教育的意义

• 重新教育TAMs可能成为治疗癌症的有效策略。
• 了解TAMs与TME之间的复杂相互作用对于开发新的治疗策略至关重要。

4.2 未来研究方向

• 进一步研究TAMs与TME之间的相互作用，以揭示更多与癌症进展相关的分子机制。
• 探索新的分子靶标，以实现更有效的TAMs重编程。

4.3 临床应用前景

• 基于TAMs重编程的治疗策略可能为癌症患者提供新的治疗选择。
• 结合传统治疗手段，TAMs重编程可能提高癌症治疗的效果。