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嘌呤合成促进神经胶质瘤中脑肿瘤起始细胞的维持
1. 引言
1.1 肿瘤代谢重编程
1.1.1 瓦尔堡效应
- 肿瘤细胞通过糖酵解产生能量，尽管氧气充足，产生大量乳酸。
- 糖酵解的中间产物支持快速增殖所需的生物合成需求，让肿瘤细胞在缺氧情况下也能快速生长。
1.1.2 IDH1/2突变
- IDH1或IDH2突变产生2-HG，与肿瘤发生和进展相关的整体表观遗传改变有关。
1.2 脑肿瘤起始细胞（BTICs）的代谢重编程
1.2.1 代谢组学和基因组学联合分析
- 使用全外显子测序，RNA测序和全基因组DNA甲基化分析，与使用TCGA中提取的数据相比，得出了GBM的遗传学和转录组学特征模型。
1.2.2 嘌呤从头合成途径的特异性上调
- 嘌呤从头合成途径中的代谢物如IMP、AMP、鸟嘌呤和腺嘌呤在BTIC中差异高。
1.3 嘌呤合成对BTICs的作用
1.3.1 嘌呤合成途径的分子途径
- 通过已知的嘌呤合成的关键途径，PRPS1、PPAT、ADSS、ADSL、IMPDH1和GMPS这六种关键酶值得注意。
- 编码这六种酶的基因都呈现正相关，在BTIC中显著升高。
1.4 嘌呤合成途径与糖酵解的关系
1.4.1 糖酵解活性调节BTIC的嘌呤从头合成途径
- 葡萄糖摄取和下游嘌呤合成活性之间有紧密的联系。
- 使用糖酵解抑制剂2-DG来模拟标准葡萄糖条件下葡萄糖的消耗，处理2天后，BTIC中参与嘌呤合成的基因转录下调。
1.5 转录因子MYC调节BTIC中的嘌呤合成途径
1.5.1 MYC的作用
- MYC对于维持BTIC的自我更新和成瘤能力至关重要。
- 使用shRNA敲低MYC的转录，发现在BTIC中所有六种嘌呤生物合成酶的mRNA水平以及PRPS1、ADSL和GMPS的蛋白质水平降低。
1.6 BTIC的维持需要AMP和GMP合成
1.6.1 嘌呤合成途径的分支
- ADSL和GMPS催化IMP合成AMP，而IMPDH和GMPS合作合成GMP。
- 敲低ADSL和GMPS显著降低了BTIC的生长和细胞活力，同时降低了干性marker和升高了分化marker。
1.7 BTIC的维持需要PRPS1
1.7.1 PRPS1的功能
- PRPS1 通过在 R5P 上添加焦磷酸盐来催化嘌呤从头合成的第一步。
- 敲低PRPS1显著降低了BTIC的生长和细胞活力，同时降低了干性marker，提高了分化marker。
1.8 嘌呤从头合成通路基因的过表达与胶质瘤患者的不良预后有关
1.8.1 嘌呤合成基因在非 CpG 岛甲基化表型 （non-CIMP） III 级和 IV 级胶质瘤中的富集
- 嘌呤合成基因在非 CpG 岛甲基化表型 III 级和 IV 级胶质瘤中强烈富集。
- 嘌呤生物学与肿瘤过程之间的功能联系，发现嘌呤合成酶与患者预后之间的联系。 """
