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电离辐射诱导的表观遗传修饰及其与辐射防护的相关性

1. 背景

1.1 电离辐射的普遍性

1.1.1 电离辐射的定义与类型

• 电离辐射是由高速带电粒子（如α粒子、β粒子）或电磁辐射（如X射线、γ射线）组成。
• 电离辐射广泛存在于工作场所、环境和诊断医学中，如放射治疗中的正常组织照射。

1.1.2 辐射防护的传统观念

• 传统观念认为低剂量和/或低剂量率的电离辐射暴露会导致与剂量线性相关的健康风险。
• 传统防护系统通过流行病学数据和放射生物学模型的组合进行风险评估。

1.2 电离辐射的非线性生物反应

1.2.1 非靶向效应（NTE）

• 非靶向效应是指未被辐射直接穿过的细胞中观察到的效应，如旁观者效应（BE）和基因组不稳定性（GI）。
• NTE的发现挑战了传统的辐射防护观念。

1.2.2 适应性反应（AR）

• 适应性反应是指在受辐射或旁观者细胞后代的基因组中观察到的效应。
• AR表明细胞具有适应和抵抗辐射损伤的能力。

1.3 电离辐射与表观遗传学的联系

1.3.1 表观遗传学的定义

• 表观遗传学是研究基因功能中不能用DNA序列的变化来解释的遗传变化。
• 表观遗传性状是由染色体的变化而不改变DNA序列引起的稳定遗传表型。

1.3.2 电离辐射对表观遗传的影响

• 电离辐射不仅引起基因突变，还可能导致表观遗传改变，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）的调节。

2. 辐射生物学的当前范式与挑战

2.1 辐射生物学的传统范式

2.1.1 DNA损伤与生物效应

• 直接暴露细胞中的DNA损伤是生物效应的主要事件。
• DNA损伤发生在靶细胞细胞核照射期间或之后不久。
• 生物学后果的潜力可以在一代或两代细胞内表达。
• 在低剂量下，生物效应与沉积在核DNA中的能量成正比。

2.1.2 线性无阈值（LNT）假设

• “放射生物学的传统范式”被称为“线性无阈值”（LNT）假设。

2.2 对当前范式的挑战

2.2.1 表观遗传效应

• 辐射引起的表观遗传效应，即基因表达的变化，例如通过改变DNA和染色质组织而不改变DNA序列。

2.2.2 非线性反应

• 非线性反应，例如非靶向效应和适应性反应，挑战了基于辐射诱发效应目标理论的传统范式。

3. 电离辐射诱导表观遗传变化

3.1 主要的表观遗传修饰

3.1.1 DNA甲基化

• DNA甲基化，即在DNA中加入甲基，主要发生在CpG位点，得到5-甲基胞嘧啶（5-mC）。
• DNA甲基化是影响基因转录的关键因素，可以直接沉默基因表达。

3.1.2 组蛋白乙酰化

• 组蛋白乙酰化可以中和组蛋白的正电荷并减少其与带负电荷的DNA的相互作用，从而诱导染色质结构松弛和基因表达的显著增加。

3.1.3 非编码RNA（ncRNA）的调节

• microRNA通过瞬时抑制信使RNA分子的翻译或诱导其降解来调节基因表达。
• lncRNA分子可能具有表观遗传作用，因为它们在从DNA中出现时与细胞核中的转录本结合。

3.2 辐射诱导的DNA甲基化变化

3.2.1 辐射导致整体DNA低甲基化

• 低LET辐射暴露会导致整体DNA低甲基化。
• 非编码重复元件（REs），特别是转座元件（TE），提供了丰富的基因调控来源。

3.2.2 肿瘤抑制基因的DNA甲基化

• 一些研究表明，在暴露于电离辐射的工人中，肿瘤抑制基因的DNA高甲基化显著。
• 在X射线照射的人类乳腺癌细胞中也发现了基因特异性DNA甲基化变化。

3.3 辐射诱导的组蛋白修饰

3.3.1 组蛋白 H2AX 的磷酸化

• 组蛋白 H2AX 的磷酸化是细胞对电离辐射的早期反应，可作为DNA双链断裂（DSB）的量度。

3.3.2 组蛋白乙酰化的染色质修饰

• 组蛋白乙酰化的染色质修饰对DNA修复也至关重要。

3.4 辐射诱导的非编码RNA表达调节

3.4.1 miRNA在辐射诱导的细胞信号转导中的作用

• miRNA被证明在几种辐射诱导的细胞信号转导事件中起着重要作用，例如涉及细胞周期停滞和细胞死亡的事件。

3.4.2 miRNA表达水平与辐射敏感性

• 许多研究表明，miRNA表达水平会随着辐射而变化，并且某些miRNA会改变辐射敏感性。

3.5 辐射质量可能影响表观遗传变化

3.5.1 高LET辐射与低LET辐射的差异

• 大量研究表明，暴露于高LET辐射可导致DNA甲基化总水平和miRNA表达的持久变化。
• 整体DNA甲基化以不同的方式受到影响，因为在暴露于质子和高LET铁离子后，培养细胞中发现高甲基化是16-20倍，而暴露于X射线的细胞则发生低甲基化。 """